静脉支架临床研究及应用进展

   慢性静脉疾病（chronic venous diseases，CVD）是常见的血管疾病，约占我国血管外科疾病的60%［1-2］。CVD常发生于下肢。据统计，我国下肢静脉疾病的患病率为8.89%，约有1亿CVD病人［2］。《中国慢性静脉疾病诊断与治疗指南》将CVD发病因素归结于静脉反流、静脉回流障碍、发育异常及遗传因素。在临床中，静脉流出道梗阻，如深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT），血栓后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS）以及非血栓性髂静脉病变（non-thrombotic iliac vein lesions，NIVLs）等导致静脉压力过高而出现严重的临床症状。经皮腔内血管成形术和支架植入术的微创介入已成为公认静脉流出道梗阻的治疗方法［3-6］。已有系统综述表明髂股支架植入是治疗髂股静脉阻塞的首选治疗方法，手术并发症发生率低（0～9%），技术成功率高（98%）［3，7］。髂静脉中应用动脉支架初期疗效良好，但由于动脉狭窄和髂静脉阻塞的病理生理学以及解剖位置不同，理想型的专用静脉血管支架需要满足单向抗压缩性，抗折性，柔顺性、抗弹性回缩，径向支撑力，近端定位性等特点［4，8-9］。随着市场需求以及介入医疗器械的发展，目前国内获批的髂静脉支架有库克医疗（COOK）的Zilver®VenaTM和BD医疗（Bird）的Venovo®，而国内本土有5款髂静脉支架正处于临床研究阶段［10］。除髂股静脉之外，仍有支架在其他静脉疾病中应用的报道，如胡桃夹综合征（NCS）［11］等。本文总结国内外文献，以静脉阻塞部位分类，对目前静脉支架的临床研究及应用进展做一总结。

1 髂股静脉狭窄或闭塞

髂股静脉是常见的静脉狭窄部位，可由不同原因引起髂股静脉狭窄或闭塞。目前，血管内支架治疗成为了髂股静脉闭塞的首选治疗方式，可有效恢复髂股静脉的血流来缓解静脉高压症状，其中主要包括DVT、PTS、NIVLs 3种静脉狭窄类型［12］。早期为动脉硬化闭塞设计的Wallsent®支架，早已在超适应证情况下用于静脉闭塞的治疗。2013年一篇关于Wallstent®支架植入术的现有证据综述中回顾了1500例病人，手术部位并发症发生率为1%，表明Wallstent®是安全的。在4~7年间，NIVLs与PTS病人支架的通畅率分别为90%～100%，74%～89%，支架内再狭窄（≥50%）的发生率在PTS和NIVLs分别为10%、1%［13］。然而，由于Wallstent®是闭环编织支架，当收缩时，其长度会发生变化，导致近端定位性不足，部署精度降低［4］。此外，动脉与静脉病变的病理生理学和性质不同，因此，需要有专门的静脉支架治疗。近些年，国际上已经开发了多种静脉系统专用的自扩张镍钛合金支架，各个支架设计各不相同，各有特点。目前这些静脉支架已经在临床研究中取得一些进展。

1.1 Zilver®VenaTM静脉支架 Zilver®VenaTM是COOK公司设计生产的开环镍钛合金自膨式支架，直径为14 mm、

16 mm，长度为60 mm、100 mm、140 mm，具有良好的柔顺性和抗折性。两端各有4个标记，X线下可视性强。O’Sullivan等最初一项前瞻性研究结果显示，20例髂股静脉阻塞的病人接受Zilver®VenaTM支架治疗后30 d通畅率为85%［14］。O’Sullivan进一步开展了欧洲VIVO-EU临床研究，共纳入35例有症状的髂股静脉流出梗阻病人，结果显示6个月与12个月的畅通率分别为88.2%和85.2%，1、6、12个月的临床严重程度评分（VCSS）和静脉功能不全生活质量问卷评分（CIVIQ）与术前相比都有显著性的改善［15］。目前关于Zilver® VenaTM支架 IDE研究是VIVO研究，为前瞻、随机、多中心研究，最新结果于2021年4月在ClinicalTrial.gov上公布。研究共纳入243例有症状髂股静脉阻塞病人，12个月一期通畅率为89.9%；12个月的VCSS较基线降低了4.2；3年的全因死亡率与严重不良事件占比分别为2.06%，45.68%。此外，对于更长的随访结果，埃及一项回顾性研究纳入了2013年1月至2020年10月间接受Zilver® VenaTM支架共58例PTS病人，随访5年，结果显示12个月的一期通畅率、辅助通畅率，二次通畅率分别为91.4%、96.6%、98.3%；5年的一期通畅率、辅助通畅率，二次通畅率分别60.3%、65.5%、81.0%［6］。随着专用静脉支架的涌现，临床的随机对照研究逐渐开展，国产Zynlastic®静脉专用支架（归创通桥医疗，浙江杭州）与Zilver® VenaTM支架的临床随机对照研究正在开展，该研究于2021-07-12完成临床试验病人招募，共纳入220例病人，预计2022年9月获得初步随访结果。

1.2 Venovo®静脉支架 Venovo®是BD医疗研发生产的一款静脉专用支架，是首款美国食品药品监督管理局（FDA）获批的静脉专用支架。2021-05-20，Venovo®髂股静脉支架正式获得中国国家药监局（NMPA）进口批准。该支架为两头端闭环、中间开环的设计，厚支架梁，以及3个或6个连接杆交替支架单元，可提供最佳的柔顺性和抗折性。此外它具有3 mm扩口支架末端（花冠头端），可减少支架移动的风险。该支架系统可提供的最大直径和长度分别为

20 mm和160 mm，鞘和导丝分别为8~10 F、0.035英寸。VERNACULAR研究是目前Venovo®支架最大的前瞻性、多中心、单臂临床研究，该研究共纳入了170例病人，支架植入成功率为100%，30 d无主要不良事件发生率为93.5%，12个月的总体一期通畅率为88.3%（PTS：81.3%，NIVL：96.9%），3年长期随访结果显示总体一期通畅率为84%（PTS：70%；NIVL：93.6%），VCSS和CIVIQ-20评分分别比基线减少1.8、16.8，试验结果优于文献报道，提示该支架具有可观的安全性和有效性［16］。此外，另一项Arnsberg临床注册研究纳入2016年2月至2017年4月期间共计79例NIVL和PTS病人，植入Venovo®静脉支架，2年的随访结果显示支架一期通畅率为95.5%，临床改善评分≥2分病人占比86.4%，佐证该支架有较好的临床结果［5，17］。有研究评估了Venovo®支架植入术后再怀孕的妊娠妇女中的支架的安全性，但病人数量过少，需要更大规模的注册研究提供证据［18-19］。

1.3 VICI VENOUSTM静脉支架 VICI VENOUSTM支架是波士顿科学（Boston Scientific）研发的一款自膨式、闭环、镍钛静脉专用支架，直径可提供12、14、16 mm，长度可提供60、90、120 mm。该支架有24个支撑环和交替弯曲的桥梁连接，促进了强度和灵活性的平衡。2019年，FDA批准该支架用于髂股静脉梗阻性疾病，并通过VIRTUS研究证实其有效性与安全性。VIRTUS临床试验中，12个月时一期通畅率为84%，其中PTS组为79.8%，NIVL组为96.2%，VCSS评分改善50%的病人占49.2%，CIVIQ评分降低13.1。术后30 d无严重不良事件发生率为98.8%［20-21］，2年随访结果还未更新，但其中英国中心首次总结了该支架的两年随访结果，共88例病人，2年的一期通畅率、辅助通畅率、二次通畅率分别为51%、73%、82%，腹股沟韧带上方和下方的继发性累积通畅率分别为90%、79%，Villalta评分比基线低6分，70%的病人肢体Villalta评分改善≥30%［22］。此外，对VICI VENOUSTM支架的研究还包括在血管内超声引导下的支架植入。

1.4 Optimed sinus Venous/Obliquus静脉支架 Optimed公司研发了sinus-Venous和sinus-Obliquus支架用于髂股静脉闭塞病人。两者在设计上最大的区别在于sinus-Venous支架为直型，开环设计支架，平衡径向支撑力和柔顺性，而sinus-Obliquus支架为斜型，混合设计支架，近心端为闭环设计以对抗较大的髂压，中间部开环设计提供柔顺性。

sinus-Venous支架可提供直径10~18 mm，长度60~150 mm。目前欧洲一项研究发表了该支架临床应用的结果，共纳入75例病人（35例NIVL，40例PTS），结果显示3、6、12个月的累积通畅率分别为99%、96%、92%，累积辅助一期通畅率均为99%，术后VCSS与Villalta评分以及跛行也明显改善［23］。另一项德国的临床研究共纳入200例病人（103例PTS，48例NIVL，49例内外科手术杂交），PTS合并多发血栓，病变较重，干预率较高，一期、一期辅助和二期通畅率分别40%、73%、76%；PTS组1年一期、一期辅助、二期通畅率分别为71%、82%、90%；NIVL组1年一期、一期辅助和二期通畅率分别为92%、96%、100%［24］。

sinus-Obliquus支架可提供直径14~16 mm，长度80~150 mm。一项回顾性研究评估了24例病人植入该支架后的结果，10个月的一期通畅率为83%，二次通畅率为100%，Villalta与rVCSS评分分别降低6分、3分［25］。2020年12月，一项欧洲多中心前瞻性研究TOPOS公布了3个月的随访结果，一期和二期通畅率分别为93.1%与100.0%，Villalta、rVCSS、CIVIQ-2与基线相比都有显著性的改善［26］。此外，2021年另一项亚洲前瞻性多中心队列研究报道了该支架与Venovo®治疗NIVL的短期临床相当［27］。

1.5 ABRETM静脉支架系统 ABRETM支架系统是美敦力研发的用于髂股静脉流出道阻塞性疾病。该支架输送系统采用三轴设计来控制摩擦和稳定支架，旋转拨轮可预测位置和听觉反馈，在最大限度上减少跳跃和透视，让临床医生易于掌控，更专注于病人。支架为开环设计，每个环间有3个连接点，在确保径向支撑力和抗压性的同时，不降低柔顺性。该支架直径10 mm的长度范围有40~150 mm，直径12~20 mm的长度为60~150 mm。目前对于这款支架的临床研究12个月随访结果在官网公布，一期通畅率为88%，其中NIVL为98.6%、DVT为87.1%、PTS为79.8%；30 d免于主要不良事件为98%。无12个月支架闭塞或移位发生，设备成功率100%，Villalta，VCSS评分与基线相比分别下降7.0、4.5分。临床结果需要进一步随访。

1.6 BlueFlow静脉支架 BlueFlow静脉支架是德国PLUS Medica公司生产的闭环设计，双镍钛金属丝编织型支架，主要更多用于治疗PTS和腹股沟韧带以下的病变。该支架目前的研究并不多，仅局限于欧洲。意大利一项单中心研究纳入了16例髂股静脉流出道阻塞与PTS病人，技术成功率100%，无术中及术后并发症，12个月的一期、二期通畅率分别为80.2%、100.0%，Villalta与rVCSS评分都有显著性改善［28］。德国一项真实世界BLUEFLOW注册研究纳入67例病人，6个月、12个月的一期通畅率分别为91.7%、79.8%，12个月NIVL与PTS一期通畅率分别为91.7%、72.6%，rVCSS评分从8分降至4分，CEAP评分从3分改善到2分［29］。总体而言，该支架具有良好的中期通畅率和临床症状的减轻效果，但闭环的设计限制了一定的柔顺性。

1.7 国产髂静脉支架研究现状 随着静脉支架热潮的兴起，同时为打破国外静脉支架对国内市场的垄断，国内众多企业也自主研发多款髂静脉专用支架，目前有5款髂静脉支架候选产品进入临床试验阶段。苏州天鸿盛捷的髂静脉支架系统进展在国内同类企业中进展最快，是首个国家创新绿色通道静脉支架，试验共入组256例病人，1∶1随机对照试验，目前已经完成12个月的临床随访。归创通桥的Zynlastic®静脉支架于2021-07-12完成161例受试者入组，器械成功率与手术成功率达到100%，6个月随访病人中，无再狭窄及重建。此外，Zynlastic支架与Zilver® VenaTM支架的随机对照研究也已注册，期待进一步的试验结果。唯强医疗研发的Grency®静脉支架具有近端斜口，更适应人体生理解剖，同时柔顺性良好，能够耐受曲率半径2 cm以上的弧度而不发生支架外凸，该支架的全国多中心临床试验于2019年7月开启，期待更多的临床数据。蓝脉医疗的Vflower®静脉支架系统于2021-10-16完成受试者入组，由北京协和医院联合青岛大学附属医院牵头共12家中心参与，目前器械成功率、技术成功率、手术成功率均能达到100%。茵络医疗研发的Inno-Xmart静脉支架临床研究由北京大学人民医院牵头，共18家中心参与，该项目已经完成入组，目前也正在进行临床随访。除以上编制或雕刻结构的髂静脉支架，还有恩盛医疗研发的编制结构+雕刻结构的MIXTM静脉支架，用于髂静脉狭窄的治疗，目前处于临床试验阶段。

总之，国内的大多数髂静脉专用支架都处在全国多中心临床试验阶段，临床的经验与数据在逐步累积中，预计在2022—2023年能有更多的临床数据来佐证国产支架的安全性与有效性。

2 中心静脉狭窄或闭塞

中心静脉定义为锁骨下静脉、无名静脉、上腔静脉、下腔静脉以及髂静脉。除了髂静脉狭窄之外，其余的中心静脉可因邻近组织压迫，肿瘤侵犯压迫或长期留置透析管刺激内膜增生而导致静脉狭窄或闭塞［30］。针对大管径的中心静脉，目前专用支架有Optimed公司研发的sinus-XL支架与Sinus-XL Flex支架。Sinus-XL支架为闭环设计，有较大的径向支撑力，直径在16~36 mm，长度为30~100 mm，可在上腔静脉中使用。Sinus-XL Flex则改成开环设计，柔顺性更好，直径为14~24 mm，长度为40~160 mm。一项回顾性研究报道了Sinus-XL支架与非静脉专用支架在治疗上腔静脉狭窄的结果，发现该静脉专用支架没有明显优势［31］。另一项sinus-XL支架治疗非小细胞肺癌压迫导致的上腔静脉狭窄的研究报道了23例病人在接受支架植入术后2个月的一期通畅率为95.7%［32］。此外，另一项研究使用VICI VENOUSTM支架治疗胸中央静脉闭塞，手术成功率90%，6个月的一期通畅率为100%，12个月的辅助一期通畅率为100%［33］，提示VICI VENOUSTM支架在治疗中心静脉闭塞中存在一定的潜力。2021年，陈伟华教授在VINNOVA会议上报告了在IVUS引导下Venovo®支架治疗腔静脉狭窄的单中心临床经验，共24例病人，6个月和12个月免于二次干预率分别为100.0%、95.8%，1例病人出现支架断裂，但无临床症状，这与紧密的肋锁连接点相关。

3 NCS

关于NCS相关的静脉支架研究，目前未有报道，仅有散在的病例报道使用髂静脉支架治疗NCS取得可观疗效。Morata等［34］在1例NCS病人中植入Venovo®支架，9个月和17个月都未出现并发症。Cubberley等［35］尝试用VICI VENOUSTM支架治疗NCS病人。Paula等使用美敦力ABRETM支架治疗NCS，随访显示6个月支架灌注充足，无脱位迹象。除上述支架外，非静脉专用支架，如SMART、Wallstent、Protégé EverFlex等在治疗NCS中都有相应的研究［36-39］。

4 结语

慢性静脉疾病的发病率高，病人基数大，而静脉闭塞的病理生理机制又不同于动脉，因此，设计静脉专用支架是临床迫切需求。随着技术的发展，多种静脉专用支架诞生，并在临床试验中取得了令人满意结果。国内静脉专用支架的研究也逐渐兴起，纷纷进入到了临床试验阶段，随访结果将在近两年发布。此外，髂静脉专用支架的发展也推动了静脉支架在其他静脉系统疾病的应用，虽然相应的研究较少，但为其他静脉系统狭窄或闭塞的病人带来了重要的佐证资料。